混跡資本市場多年的人都知道一家上市藥企如果重磅新藥出現(xiàn)了失敗，股價(jià)暴跌往往是常態(tài)。
近日，嘉和生物一則公告爆出來個(gè)“大利空”，旗下PD-1產(chǎn)品艾比寧?（杰洛利單抗，GB226）新藥上市申請被拒。
然而，這個(gè)消息似乎對資本市場并未有所影響，在消息公布后當(dāng)日，嘉和生物股價(jià)都未見太大波動(dòng)，直到最后收盤也只收跌1.1%。
(資料圖片)
看來這個(gè)所謂的利空并沒有太大威力。
研究醫(yī)藥公司這么久，新藥研發(fā)失敗的事情其實(shí)見怪不怪，創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，這也是行業(yè)熟知的定律。
不過藥企和資本市場面對這種失敗，往往很抗拒，害怕失敗、選擇回避的不在少數(shù)，能夠坦然面對的更是寥寥無幾。
不管怎么說，一個(gè)創(chuàng)新行業(yè)要走向成熟，就是要勇于面對失敗，每一次失敗都是一個(gè)寶貴的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)，它們推動(dòng)著科學(xué)家們不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，以尋找更好的解決方案。
那么，嘉和生物經(jīng)歷的這次失敗案例，我們能夠?qū)W到什么？
1、首款被拒PD-1新藥，嘉和生物緣何“躺槍”？
這一次嘉和生物被稱為國內(nèi)第一款被拒的PD-1新藥，多少有些冤枉。
因?yàn)橹皣鴥?nèi)PD-1新藥上市失敗的案例實(shí)際上也并非不存在。
早在2021年11月，信達(dá)生物就曾撤回PD-1二線鱗狀NSCLC適應(yīng)癥，彼時(shí)其給出的解釋是已獲得一線適應(yīng)癥，二線適應(yīng)癥的臨床和商業(yè)開發(fā)價(jià)值都有限。
回來看當(dāng)時(shí)的環(huán)境，面對競爭高度同質(zhì)化的PD1賽道，美國FDA提高了PD-1/PD-L1藥物藥物的批準(zhǔn)門檻，并一度讓O藥、K藥、I藥、T藥主動(dòng)撤回之前被FDA加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，而著名Biotech公司Incyte的PD-1抑制劑retifanlimab的BLA申請更是直接遭到FDA拒絕。
也正是看到了國內(nèi)PD-1作為熱門靶點(diǎn)出現(xiàn)了研究扎堆，缺乏創(chuàng)新性的情況，CDE也在當(dāng)年頒發(fā)新政限制同質(zhì)化藥物研究，以此推動(dòng)藥企立足差異化找到創(chuàng)新點(diǎn)，并提高藥物切實(shí)的臨床收益。
再來看，嘉和生物這款杰諾單抗注射液(GB226)，在2020年遞交了上市申請時(shí)被納入優(yōu)先審評名單，成為全球首個(gè)申請PTCL適應(yīng)癥的PD-1產(chǎn)品。
然而創(chuàng)新藥的研發(fā)就是充滿著艱辛和不確定性。即使一個(gè)藥物在早期研發(fā)階段表現(xiàn)出巨大的潛力，但在面臨嚴(yán)格的監(jiān)管審查和臨床試驗(yàn)的最終階段時(shí)，依然可能遭遇許多挑戰(zhàn)和障礙。
在3年的等待后，嘉和生物杰諾單抗(GB226)的上市之路最終仍然以失敗告終。
對于PD-1產(chǎn)品上市被拒的原因，嘉和生物方面解釋是，“杰諾單抗(GB226)是全球首個(gè)申請外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的PD1產(chǎn)品。外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細(xì)胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細(xì)胞亞型等。各亞型發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前全球沒有PD-1產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于PTCL的治療，所以CDE對于相關(guān)適應(yīng)癥產(chǎn)品的審評更為謹(jǐn)慎。”
正如前面提到的雖然PD-1賽道擁擠，新藥靶點(diǎn)同質(zhì)化研發(fā)嚴(yán)重，但從嘉和生物杰諾單抗(GB226)聚焦的適應(yīng)癥以及被納入優(yōu)先審評來看，在這個(gè)擁擠的賽道嘉和生物并不算是盲目跟風(fēng)者，失敗的理由似乎或是在于其研究過于“前沿”？
實(shí)際上其選擇PTCL作為GB226首個(gè)適應(yīng)癥，也正是其看到了PTCL惡性度高、進(jìn)展快、治理效果欠佳，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，患者生存率低，存在巨大的未被滿足的臨床需求。
隨著嘉和生物PD-1新藥被拒，公司也表示，杰諾單抗（GB226）就PTCL這個(gè)適應(yīng)癥，也將不會(huì)再補(bǔ)充數(shù)據(jù)。
或許對于這個(gè)足夠擁擠的賽道來說，嘉和生物此次失利只是失去了另一種可能的治療方案，于公司而言，面對過于內(nèi)卷的國內(nèi)PD-1競爭格局，上市后的收益本身也都還是未知數(shù)，所以并未見得就是壞事。
2、辯證看待創(chuàng)新藥滑鐵盧，正視“失敗”的學(xué)徒
有創(chuàng)新就會(huì)有失敗?？v觀全球藥企巨頭的成長史，其創(chuàng)新藥物的新藥申請失敗并不在少數(shù)。
僅從過去一年來，在新藥上遭遇滑鐵盧的巨頭藥企就不乏默沙東、輝瑞、禮來這些巨頭。
從相關(guān)報(bào)道來看，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年FDA共批準(zhǔn)37款新藥，但同時(shí)至少也拒絕批準(zhǔn)了19款藥物，其中亦可見多種罕見病藥物，而被拒拒批的原因無外乎生產(chǎn)制造問題、安全性和有效性需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證等等。
2022年FDA拒絕批準(zhǔn)的藥物，資料來源：公開資料（不完全統(tǒng)計(jì)）
有意思的是，在去年拒批的19款藥物中還有兩款國產(chǎn)創(chuàng)新藥，即信迪利單抗和索凡替尼，而這兩款藥物均已在國內(nèi)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥。事實(shí)上，受制于不同國家和地區(qū)的監(jiān)管規(guī)則，一些藥物在某地獲批，卻同時(shí)在其他醫(yī)藥市場上市的情況也常有出現(xiàn)。
新藥的審批始終是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，不論是監(jiān)管機(jī)構(gòu)、還是藥品研發(fā)本身、乃至治療市場的變化等等都有可能對藥企最終的上市帶來影響。
就好比今年1月禮來備受矚目的阿爾茨海默病新藥Donanemab在美國加速上市的申請就遭到了FDA的拒絕。被拒的理由更是讓人大跌眼鏡，因?yàn)椤坝脻M12個(gè)月藥物的患者數(shù)量不夠”。
據(jù)悉，F(xiàn)DA表示要求遞交上市申請所基于的臨床試驗(yàn)中，接受至少12個(gè)月藥物治療的患者數(shù)量有限（至少為100名）。
而禮來方面給出的解釋則似乎在暗示“藥效太好”，許多患者早在治療6個(gè)月時(shí)就可以停止給藥，導(dǎo)致只有不足100名患者接受D藥治療達(dá)到了12個(gè)月。
很顯然，從這些創(chuàng)新藥企復(fù)雜的失敗經(jīng)歷中，我們需要學(xué)會(huì)以辯證的眼光看待創(chuàng)新藥的滑鐵盧。
一方面，創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的領(lǐng)域。藥企需要投入大量的資金、時(shí)間和人力資源進(jìn)行研發(fā)，并承擔(dān)巨大的市場不確定性。因此，一次失敗并不意味著整個(gè)藥企都是失敗的，而應(yīng)該被視作是研發(fā)過程中的一次經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
另一方面，創(chuàng)新藥的失敗也是一個(gè)寶貴的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。每次失敗都可以幫助藥企發(fā)現(xiàn)問題所在，進(jìn)一步改進(jìn)研發(fā)策略和方法，或者及時(shí)的轉(zhuǎn)型調(diào)整。這種試錯(cuò)和反思的過程有助于提高藥企的研發(fā)能力和經(jīng)營水準(zhǔn)，為下一次的成功奠定基礎(chǔ)。
實(shí)際上，一個(gè)藥企的成功，研發(fā)因素也只是占到成功的一半，而另一半決定因素還在于戰(zhàn)略決策以及資源分配。
此次嘉和生物在資本市場的表現(xiàn)便一定程度上印證了這一點(diǎn)。
3、市場的寬容？還是嘉和生物下好了先手棋？
一款曾被市場頗為關(guān)注的重磅新藥遭遇了滑鐵盧，但資本市場意外的展現(xiàn)了其風(fēng)輕云淡的態(tài)度，在外界看來似乎有點(diǎn)不尋常。
這背后的邏輯其實(shí)并不難理解。創(chuàng)新藥企的價(jià)值并不僅僅依賴于單一產(chǎn)品，而是建立在全面的研發(fā)管線和戰(zhàn)略規(guī)劃上。
值得注意的是，盡管在2021年的財(cái)報(bào)上，諾單抗(GB226)還曾是嘉和生物的核心產(chǎn)品之一。然而到2022年財(cái)報(bào)時(shí)，其提及的核心產(chǎn)品已經(jīng)變更為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。
這意味著，早在評審結(jié)果送達(dá)的前一年，嘉和生物早就主動(dòng)進(jìn)行了戰(zhàn)略調(diào)整，降低了其PD-1產(chǎn)品杰諾單抗的優(yōu)先級。
而據(jù)公司方面亦透露，“從2022年初開始，嘉和生物已經(jīng)將核心管線產(chǎn)品調(diào)整為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。目前，這三款核心產(chǎn)品進(jìn)展都非常順利。”
顯然，通過調(diào)整核心產(chǎn)品的優(yōu)先級和專注力，讓嘉和生物成功的分散了風(fēng)險(xiǎn)，這一戰(zhàn)略調(diào)整的背后也充分展示了公司管理層的智慧和應(yīng)變能力，最終也讓市場坦然接受了這一新局面。
如今來看，市場更為關(guān)注的也正是目前這三大核心產(chǎn)品的潛力和研發(fā)進(jìn)展。
根據(jù)年報(bào)披露的管線進(jìn)展，目前GB491的研發(fā)進(jìn)度較為靠前，在今年3月28日國家藥監(jiān)局已受理其新藥上市申請。
近期，GB491在2023年度美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”環(huán)節(jié)中以壁報(bào)討論形式進(jìn)行III期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)公布；并被選入ASCO Daily News。文章以“來羅西利/氟維司群可降低晚期HR陽性/HER2陰性乳腺癌的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)”為標(biāo)題，展示了LEONARDA-1 III期臨床研究的數(shù)據(jù)，并引述了該研究牽頭人、中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、腫瘤醫(yī)學(xué)教授醫(yī)學(xué)博士徐兵河院士的觀點(diǎn)。這不僅展現(xiàn)了行業(yè)對這款產(chǎn)品在療效和安全性上獨(dú)特優(yōu)勢的認(rèn)可，更凸顯了其未來在商業(yè)發(fā)展中的潛力。
從GB491這款產(chǎn)品來看，其是一款致力于為乳腺癌患者提供更優(yōu)有效性和耐受性的CDK4/6抑制劑。
乳腺癌在我國是高發(fā)的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，我國每年的新增乳腺癌患者超過42萬，每年累積乳腺癌患者接近140萬。在各乳腺癌亞型中，HR+/HER2-占比達(dá)到70%，是患者治療需求巨大的乳腺癌藥物市場。CDK4/6抑制劑因其優(yōu)異的療效更被視作是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。這也意味著，GB491作為一款高選擇性、有效性強(qiáng)、耐受性好的CDK4/6抑制劑，未來在乳腺癌治療領(lǐng)域?qū)⒕哂芯薮蟮膬?yōu)勢和潛力。
再來看另外兩款均處于I/II期臨床試驗(yàn)階段的核心在研藥GB261、GB263T。兩款產(chǎn)品進(jìn)展迅速，同時(shí)也擁有非常高的獨(dú)創(chuàng)性，具備成為“重磅炸彈”的潛力，有望為公司帶來可持續(xù)增長和商業(yè)成功的前景。
其中，GB261是一款全球創(chuàng)新的CD20/CD3雙特異性抗體。作為具有超低CD3結(jié)合親和力且維持Fc端功能的T-cell Engager雙抗藥物，其在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的創(chuàng)新性和潛力。該款藥物的安全性提高和多種機(jī)制的癌細(xì)胞殺傷能力業(yè)使其成為一種具有前景的治療選擇。
去年7月，GB261已在澳大利亞和中國開展多個(gè)臨床試驗(yàn)中心，并已經(jīng)在澳大利亞開展的首次人體（FIH）臨床試驗(yàn)爬坡低劑量組觀察到療效，獲得初步臨床概念認(rèn)證（POC）數(shù)據(jù)。目前，GB261在中國開展的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行高劑量組爬坡。2023年，GB261將完成I/II期臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃在2024年與海外跨國藥企達(dá)成合作協(xié)議，包括海外三期臨床試驗(yàn)和商業(yè)化合作。
這意味著GB261后續(xù)還將具備在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和商業(yè)化的潛力。通過與國際合作伙伴的合作，GB261的發(fā)展和推廣將得到進(jìn)一步支持，在為癌癥患者帶來福音的同時(shí)也展現(xiàn)出巨大的商業(yè)前景。
此外，GB263T作為一種具有創(chuàng)新性和潛力的三特異性抗體，在癌癥治療領(lǐng)域同樣顯示出突出的優(yōu)勢。其安全性提高、多種機(jī)制的癌細(xì)胞殺傷能力以及快速的臨床進(jìn)展，使其成為一種備受關(guān)注的治療選擇，具有良好的商業(yè)前景和潛在市場價(jià)值。
目前，GB263T在澳大利亞的首次人體（FIH）臨床試驗(yàn)，以及在中國開展的I/II期臨床試驗(yàn)均在快速推進(jìn)中，也已經(jīng)進(jìn)入高劑量爬坡階段，預(yù)計(jì)2023年內(nèi)獲得臨床POC。
來源：公司財(cái)報(bào)
從研發(fā)層面可以看到，嘉和生物聚焦全球創(chuàng)新的戰(zhàn)略方向，專注開發(fā)具有FIC潛力的靶點(diǎn)和項(xiàng)目。截至2022年12月，嘉和生物依托T-cell Engager、腫瘤免疫雙/多特異性抗體及雙抗ADC藥物研發(fā)平臺(tái)，已有近10個(gè)涉及不同藥物分子形式的創(chuàng)新項(xiàng)目處于早期研發(fā)階段。活躍的研發(fā)動(dòng)態(tài)、強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力和豐富的項(xiàng)目儲(chǔ)備為嘉和生物帶來了廣闊的商業(yè)機(jī)會(huì)，同時(shí)也為其長期發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
回歸到投資者視角，對于創(chuàng)新藥企而言，臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布和新藥上市申請的進(jìn)展等重要事件，都具有重塑市場對公司價(jià)值的潛力。盡管此次新藥滑鐵盧市場已經(jīng)Price in并未導(dǎo)致公司估值的大幅波動(dòng)。不過往后看，結(jié)合嘉和生物管線進(jìn)展不難判斷其將有不少里程碑式的催化劑引發(fā)公司價(jià)值的重估。
4、結(jié)語
2020年10月，ADC技術(shù)先驅(qū)Immunomedics這家已經(jīng)成立了38年的公司，被吉利德以210億美元收入囊中。
而在此之前的30年里，這家公司沒有一款新藥上市，直至當(dāng)年4月，其沙伊圖珠單抗獲美國FDA加速批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)治療三陰性乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物，一舉大獲成功。
類似的故事其實(shí)并不少見。
如果去翻看再生元的股價(jià)表現(xiàn)，同樣可以看到，這家在1991年就已經(jīng)登陸納斯達(dá)克的美股公司，直到2011年股價(jià)才開始一飛沖天，而在其成立的前二十年里，其一度經(jīng)歷多次經(jīng)營危機(jī)，直至最后開發(fā)的阿柏西普上市，此后業(yè)績一路水漲船高，躋身行業(yè)頭部。
對于創(chuàng)新藥企來說，市場的關(guān)注與在研的爆款息息相關(guān)，但企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展一定是在于能否持續(xù)的創(chuàng)新輸出，能否合理的分配資源，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健的發(fā)展。
在創(chuàng)新藥九死一生的賽道里，英雄蟄伏最后一鳴驚人的故事讓人肅然起敬，但也要相信那些穩(wěn)打穩(wěn)扎堅(jiān)守長期主義的企業(yè)一定有機(jī)會(huì)迎來自己的高光時(shí)刻。
由此來看，嘉和生物已有的商業(yè)化產(chǎn)品和充裕的現(xiàn)金儲(chǔ)備能夠支撐公司后續(xù)研發(fā)發(fā)展，實(shí)際上，截至2022年底，公司在手現(xiàn)金高達(dá)15.9億人民幣，而目前其在港股的總市值不足9億人民幣，一定程度也反映了市場對其的低估。
如今隨著靴子落地，也意味著公司的安全性得到保障，同時(shí)隨著嘉和生物戰(zhàn)略的調(diào)整以及潛力核心在研產(chǎn)品的持續(xù)推進(jìn)，也讓公司后續(xù)的發(fā)展更加引人注目。在醫(yī)藥板塊估值跌至5年低位的大背景下，有理由對這些后續(xù)有利好事件催化和長期業(yè)績增長前景的創(chuàng)新藥企抱之以期待。
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