近日恰逢美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）召開，生物醫(yī)藥板塊在低谷中再度受到關(guān)注。在這一全球最具影響力的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議召開期間，一些與會(huì)的生物醫(yī)藥公司常常由于研究成果的發(fā)布受到市場(chǎng)的密切關(guān)注。

參會(huì)公司向市場(chǎng)批露了最新的研究成果，而這些臨床數(shù)據(jù)往往是最有含金量的信息。如果一家創(chuàng)新藥企呈遞出亮眼的成績(jī)，那么市場(chǎng)也將重新審視這家公司的真實(shí)價(jià)值。

在今年的ASCO年會(huì)上，筆者發(fā)現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新藥企和鉑醫(yī)藥(02142.HK)公布了其具備Treg清除機(jī)制的新一代抗CTLA-4抗體HBM4003與抗PD-1抗體聯(lián)合治療及單藥治療的最新臨床研究進(jìn)展。

HBM4003成績(jī)亮眼，臨床應(yīng)用潛力較大

此次2022 ASCO年會(huì)上，和鉑醫(yī)藥展示的產(chǎn)品HBM4003擁有十分顯著的有效性和安全性優(yōu)勢(shì)。對(duì)比現(xiàn)有的抗體療法，第一代的CTLA-4抗體仍然存在著較為普遍的安全性問題，用藥過程中往往伴隨強(qiáng)烈的副作用，因此臨床應(yīng)用受到了限制。而和鉑醫(yī)藥的HBM4003是新一代全人源單克隆重鏈抗CTLA-4抗體，兼具CTLA-4阻斷與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞清除的雙機(jī)制，在保證有效性的基礎(chǔ)上，還突破了安全性的顧慮。

HBM4003無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥均展示了優(yōu)異的安全性，發(fā)生副反應(yīng)的程度較輕、頻率較低，可謂是為癌癥患者帶來了一個(gè)更加安全有效的治療方案。HBM4003給藥后觀察到腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）持續(xù)耗竭，展現(xiàn)出第一代CTLA-4抑制劑所不具備的這一特性，更是驗(yàn)證了和鉑醫(yī)藥的HBM4003擁有較大的臨床應(yīng)用潛力。這正是HBM4003相較于其他競(jìng)品的優(yōu)勢(shì)，能夠在提升療效的同時(shí)極大幅度提升安全性，為打開治療窗口和削弱聯(lián)合用藥毒性疊加帶來新的可能，從而突破上一代同類產(chǎn)品的用藥瓶頸。

T細(xì)胞是存在于人體免疫系統(tǒng)當(dāng)中的重要免疫細(xì)胞，通過T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的特異性激活能夠形成強(qiáng)大的腫瘤殺傷效果。以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑正是在這一生物學(xué)機(jī)理上進(jìn)行開發(fā)。但同時(shí)，人體內(nèi)還存在另一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞-Treg，這類細(xì)胞在平時(shí)起到抑制T細(xì)胞過度活躍造成的免疫失衡，從而維護(hù)人體免疫系統(tǒng)平衡?，F(xiàn)有研究表明，很多患者體內(nèi)存在腫瘤微環(huán)境內(nèi)Treg比例過高現(xiàn)象，而正是這一現(xiàn)象成為了抑制T細(xì)胞殺傷腫瘤的重要原因。因此，最近十年不論是學(xué)術(shù)界還是工業(yè)界，都嘗試通過剔除Treg細(xì)胞提升腫瘤免疫治療效果取得臨床上的獲益。創(chuàng)新性設(shè)計(jì)的HBM4003通過臨床試驗(yàn)證明了其在腫瘤微環(huán)境內(nèi)實(shí)現(xiàn)特異性的Treg清除，為腫瘤免疫領(lǐng)域開辟全新的治療策略提供可能性。根據(jù)市場(chǎng)公開信息，目前包括HBM4003在內(nèi)的所有CTLA-4靶點(diǎn)產(chǎn)品中，僅有兩款藥物證明了其Treg耗竭在臨床階段取得獲益，具有里程碑意義。

HBM4003在聯(lián)合用藥的臨床I期研究當(dāng)中，展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和有效性。0.3mg/kg Q3W 劑量組的6名可評(píng)估患者，2名患者確認(rèn)為病情部分緩解(PR)。1名已接受包括抗PD-1單抗在內(nèi)的二線既往治療的黏膜黑色素瘤患者發(fā)生PR為最佳響應(yīng)，第12周患者的腫瘤縮小32.6%，在第18周腫瘤縮小37.2%。在另一名已接受包括PD-1在內(nèi)的三線既往治療的尿路上皮癌患者身上，該聯(lián)合療法更是呈現(xiàn)了強(qiáng)大的療效。該名患者的病情得到部分緩解，并且治療后第12周患者的腫瘤縮小達(dá)57.4%。最終，0.3mg/kg Q3W的HBM4003與PD-1聯(lián)用的聯(lián)合療法由于顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性以及良好的安全性和耐受性，被選定為II期推薦劑量。

可以看到，HBM4003在和其他CTLA-4靶點(diǎn)產(chǎn)品與PD-1聯(lián)用，或PD-1xCTLA-4雙抗相比，突破治療窗口，在基線水平差、腫瘤情況復(fù)雜的Ia期實(shí)驗(yàn)中能在極少數(shù)的病人群體中就觀察到2例PR，另外有2例病人腫瘤明顯縮小，證明其療效不俗。正如公司先前所宣傳，HBM4003的突破將使得該產(chǎn)品在聯(lián)用療法中打開治療窗口和安全性的瓶頸，實(shí)現(xiàn)療效的提升。因此，公司致力于將這一產(chǎn)品打造為聯(lián)用療法中的中堅(jiān)產(chǎn)品，擴(kuò)大病人的適用范圍，打開更加廣闊的市場(chǎng)前景。

HBM4003單藥治療在安全性方面的表現(xiàn)更是令人欣喜，所有級(jí)別最常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)為皮疹，相關(guān)案例僅發(fā)生16例，占比僅26.7%。另外在0.45mg/kg Q3W 劑量組，僅4名(9.3%)患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上TRAE，其中1名患者報(bào)告4級(jí)TRAE且并無報(bào)告5級(jí)TRAE。這也意味著接受治療期間并無任何導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，可見HBM4003單藥治療具有良好的安全性。I期臨床試驗(yàn)通過清晰的證據(jù)證明了HBM4003給藥之后，患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞僅在腫瘤微環(huán)境內(nèi)實(shí)現(xiàn)持久的剔除。這也充分驗(yàn)證了HBM4003增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞毒性（ADCC），清除瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的作用機(jī)制的安全性，突破了第一代抗CTLA-4抗體在安全性上的難點(diǎn)。HBM4003單藥臨床1b期試驗(yàn)顯示，在已接受過既往PD-1/PD-L1治療的12名可評(píng)估療效的肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，接受HBM4003單藥治療后3名患者腫瘤明顯縮小，2名患者確認(rèn)為部分緩解(PR)。

技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)凸顯，商業(yè)價(jià)值逐步釋放

和鉑醫(yī)藥的HBM4003在2022 ASCO年會(huì)上精彩亮相，而這款藥物是公司基于其專有的HCAb技術(shù)而開發(fā)出來的重組、全人源、單克隆、僅重鏈抗CTLA-4抗體。作為產(chǎn)品出色機(jī)制的技術(shù)保障，HCAb展示了強(qiáng)大的藥物發(fā)現(xiàn)能力與廣泛的應(yīng)用前景。

由于HBM4003選用了和鉑醫(yī)藥特有的HCAb平臺(tái)開發(fā)，其獨(dú)特的重鏈抗體結(jié)構(gòu)，使得產(chǎn)品獲得了更強(qiáng)的腫瘤穿透能力，避免了藥物進(jìn)入人體后長(zhǎng)時(shí)間的血清暴露。同時(shí)配合增強(qiáng)ADCC機(jī)能，調(diào)整藥物半衰期，在增強(qiáng)Treg清除能力的同時(shí)提供良好安全性?？梢哉f，HCAb是HBM4003在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上難以被復(fù)制的根本原因。

除了HCAb這個(gè)全人源重鏈抗體平臺(tái)，和鉑醫(yī)藥還搭建了業(yè)界領(lǐng)先的全人源抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)H2L2，以及全人源雙抗免疫細(xì)胞銜接器平臺(tái)HBICE^?。這三個(gè)技術(shù)平臺(tái)構(gòu)筑了和鉑醫(yī)藥的核心技術(shù)壁壘與強(qiáng)大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

圖一：和鉑醫(yī)藥的技術(shù)平臺(tái)

資料來源：公司官網(wǎng)，格隆匯整理

不僅如此，和鉑醫(yī)藥的三大技術(shù)平臺(tái)具有十分可觀的潛在商業(yè)價(jià)值。透過公司2021年年報(bào)可以發(fā)現(xiàn)，和鉑醫(yī)藥不只通過技術(shù)授權(quán)的方式獲利，還進(jìn)一步地利用自身平臺(tái)優(yōu)勢(shì)與全球領(lǐng)先企業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)共同開發(fā)新一代創(chuàng)新藥，且技術(shù)平臺(tái)合作呈現(xiàn)多元化的模式。2021年，和鉑醫(yī)藥與哈佛醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院丹娜——法伯癌癥研究所合作，共同開發(fā)雙抗及CAR-T創(chuàng)新性腫瘤免疫療法。與百圖生科建立起密切的合作，以雙方AI和抗體技術(shù)平臺(tái)的疊加優(yōu)勢(shì)開發(fā)創(chuàng)新抗體產(chǎn)品。與西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院合作開發(fā)抗體產(chǎn)品，且產(chǎn)品成功對(duì)外授權(quán)并取到了25%合作權(quán)益的價(jià)值回報(bào)。

一般來說，合作開發(fā)的模式是多方共贏的好選擇，能夠充分利用各方優(yōu)勢(shì)資源稟賦，加快創(chuàng)新藥物的研發(fā)效率。對(duì)于和鉑醫(yī)藥而言，其在合作中提供先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)，助力臨床研發(fā)的順利進(jìn)展，公司將從中收取預(yù)付款、里程碑付款及基于銷售的特許使用權(quán)費(fèi)等，以較低的成本獲得共同開發(fā)成果的部分權(quán)益。

在2022年4月，和鉑醫(yī)藥宣布以最高達(dá)3.5億美元的價(jià)格將HBICE^?平臺(tái)下的雙特異性抗體HBM7022授權(quán)給阿斯利康，單一個(gè)臨床前產(chǎn)品就能斬獲如此金額的License-out交易在業(yè)界實(shí)屬罕見，也再次驗(yàn)證了公司技術(shù)平臺(tái)樂觀的應(yīng)用前景與巨大的商業(yè)潛力。

在此之后和鉑醫(yī)藥更是乘勝追擊，宣布了與LegoChem、映恩生物等多家機(jī)構(gòu)的合作開發(fā)新一代ADC藥物，并在合作中通過藥物授權(quán)取到了預(yù)付款、里程碑付款及基于銷售的特許使用權(quán)費(fèi)，進(jìn)一步提升品牌和市場(chǎng)影響力。

產(chǎn)品布局高度前瞻，全球創(chuàng)新底氣十足

和鉑醫(yī)藥在此次ASCO年會(huì)上公布令人欣喜的臨床數(shù)據(jù)，不僅僅是由于其技術(shù)平臺(tái)提供了強(qiáng)力支持，更是因?yàn)楣咀允贾两K追求源頭創(chuàng)新的產(chǎn)品布局，不斷探索最前沿醫(yī)藥科學(xué)和技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用，才得以突破一個(gè)個(gè)世界性的難題。

HBM4003積極的臨床數(shù)據(jù)也是向全世界證明了新一代Treg清除作用機(jī)理的可行性，而且，和鉑醫(yī)藥僅花費(fèi)三年就將這款抗體從候選藥物篩選階段推進(jìn)至臨床階段，使其成為歷史上全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的全人源單克隆重鏈抗體。

筆者還發(fā)現(xiàn)，不同于一些僅在國(guó)內(nèi)進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)的企業(yè)，和鉑醫(yī)藥在自主技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品方面，申報(bào)的權(quán)益均是放眼于全球。而且，公司布局的創(chuàng)新產(chǎn)品還包括同樣在Treg清除機(jī)制重大突破的HBM1022，以及First-in-Class的雙抗HBM7008和單抗HBM1020。HBM7008這款B7H4x4-1BB雙特異性抗體在澳大利亞的I期臨床試驗(yàn)，近期也完成了首例患者給藥。

在全球這個(gè)更大的市場(chǎng)空間里，和鉑醫(yī)藥擁有數(shù)十款差異化創(chuàng)新藥物的商業(yè)權(quán)利，隨著臨床研究試驗(yàn)的陸續(xù)推進(jìn)，公司的發(fā)展?jié)摿⒃谖磥淼玫匠浞值捏w現(xiàn)。

圖二：和鉑醫(yī)藥的產(chǎn)品管線

資料來源：公司年報(bào)，格隆匯整理

從另一個(gè)角度來看，和鉑醫(yī)藥如此前瞻的產(chǎn)品布局也是基于公司強(qiáng)勁的全球創(chuàng)新實(shí)力。目前，公司已經(jīng)組建起世界一流的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和優(yōu)秀的管理隊(duì)伍，今年4月更是吸引了Dr.Humphrey Gardner的加盟。

Dr.Gardner經(jīng)驗(yàn)履歷十分豐富，他曾任Silicon Therapeutics首席醫(yī)學(xué)官、Evelo Biosciences腫瘤業(yè)務(wù)主管，并且曾在諾華、阿斯利康、渤健等國(guó)際知名藥企擔(dān)任重要的領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)。此次和鉑醫(yī)藥的智囊團(tuán)中再添一員大將，將有助于公司拓寬國(guó)際化視野，對(duì)公司進(jìn)行全球創(chuàng)新研發(fā)大有裨益。

而在學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域，和鉑醫(yī)藥也占據(jù)舉足輕重的地位。前不久，公司技術(shù)平臺(tái)開發(fā)出的產(chǎn)品還登上了免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Science Immunology》。此外，公司屢次在美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤學(xué)會(huì)等國(guó)際性學(xué)術(shù)會(huì)議上匯報(bào)最新研究成果，獲得了世界頂尖學(xué)者的認(rèn)可。

如此種種，不難發(fā)現(xiàn)和鉑醫(yī)藥的全球創(chuàng)新實(shí)力強(qiáng)勁、儲(chǔ)備力量雄厚。公司瞄準(zhǔn)的是全世界最難攻克的前沿技術(shù)領(lǐng)域，開發(fā)的更是造福廣大患者的重磅創(chuàng)新藥物，將推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步并為世界帶來福祉。

小結(jié)

整體來看，和鉑醫(yī)藥在此次ASCO年會(huì)上公布的HBM4003臨床數(shù)據(jù)令人驚艷，從這背后也可以看出公司的創(chuàng)新實(shí)力強(qiáng)勁，產(chǎn)品布局相當(dāng)前沿。而且，公司的技術(shù)平臺(tái)具有顯著的優(yōu)勢(shì)，其市場(chǎng)前景十分可觀。

筆者注意到，5月中旬中信建投、光大證券這兩家知名券商對(duì)和鉑醫(yī)藥進(jìn)行了深入的研究，并撰寫了首次覆蓋的分析報(bào)告，將會(huì)消除外界對(duì)公司的認(rèn)知偏差，也是向市場(chǎng)釋放了樂觀的信號(hào)。

而從資本市場(chǎng)的角度來看，截至2022年6月6日收盤，和鉑醫(yī)藥的股價(jià)為3.62港元，相較于中信建投、光大證券給予的目標(biāo)價(jià)約有一倍的上行空間，投資性價(jià)比凸顯，值得重點(diǎn)關(guān)注。

圖三：5月份以來券商首次覆蓋報(bào)告對(duì)和鉑醫(yī)藥的評(píng)級(jí)

資料來源：券商研報(bào)，格隆匯整理

關(guān)鍵詞： 和鉑醫(yī)藥(02142 HK)HBM4003榮登ASCO Treg清除機(jī)制獲驗(yàn)證